与此同时，西国的山阴、山阳两道並不是风平浪静的。
在上杉家出兵奥羽两州，以及协助北条家弹压三河一向一揆之际，原先作为大內家旗下国人领主的毛利元就也没有閒著，除了在安艺、备后、备中等国进行频繁用兵以外，他还派人前往九州引诱当地国人领主对大內家举起反旗，意图进一步分散大內家的注意力和实力。
毛利元就为了为了能確保自己牢牢控制瀨户內海的控制权，方便自己將来与陶晴贤进行决战，於是就將自己的外孙女嫁给了来岛水军眾的头领来岛通康，以此来拉拢来岛水军眾站到毛利家的一方来，还是將来成为毛利家左右西国地区大局的最重要的一枚棋子。
虽然陶晴贤在前前后后犯下了不少失误，但是他在与毛利元就进行真正对决之前，继续从外交上试图围堵毛利家的生存空间。
天文二十三年，三月初。
陶晴贤在与吉见正赖达成正式的停战议和后，就想到了与大內家曾经的宿敌尼子晴久联手钳制毛利家。
虽然大內家与尼子家之间有著血海深仇，但是他们如今都见识到了毛利家这个第三方势力正在迅速崛起，甚至还在不断触及自己在西国的利益，哪怕是一时的合作，眼前毛利家崛起的威胁还是更为现实的问题。
陶晴贤在与吉见正赖停战之后，一方面继续进行与尼子晴久的交涉，另一方面则是开始徵召大军，准备与毛利家在安艺、周防两国的境目地带一决雌雄。
天文二十三年，七月。
陶晴贤就率两万余大军水陆並进直扑安艺国方向，兵锋直指严岛、广岛湾一带的毛利领。
与此同时，陶晴贤还联络了忠於大內家的白井贤胤、白井彦七郎等白井水军眾诸將从海路对广岛湾沿海地区进行扫荡。
在面对陶晴贤所率的大军袭来，安艺国的国人领主们，尤其是位於广岛湾周边的国人领主们都產生了不同程度的动摇，但是都被毛利元就及时安抚和平定。
毛利元就早就决定在陆路上进行严防死守，不让大內军沿著陆路进攻安艺国，这样陶晴贤就会选择严岛作为进攻安艺国的首战，而严岛正是毛利元就精心挑选已久的合战地。
於是，毛利元就就加紧时间在严岛修建宫尾城。另一方面，陶晴贤却因为在行军路线上与家臣和同僚之间出现了分歧，最后竟然將熟知毛利家底细的重臣江良房荣以暗通毛利家为名处决。
就如同毛利元就之前设想的那样，陶晴贤的战略方针就是在夺取严岛之后，再於广岛湾附近与毛利家进行决战。
於是，陶晴贤便亲率本队军势猛攻才修建好不久的宫尾城。
毛利元就在获知陶晴贤纠集大军，並气势汹汹的袭来后，便在本据吉田郡山城留下了八百余守军，同时还命令备后国的国眾山內首藤家防备尼子家的南下。隨后，他就率领毛利家、吉川家、小早川家三家的军势，以及联合了熊谷家、平贺家等安艺国国人领主们的军势，向严岛的方向迅速行军。
然而，对此时的毛利军来说，兵力实在是捉襟见肘，与陶晴贤不同。毛利家得防止在与大內家进行交战之际，背后的尼子家会趁机来袭，而大內家眼下则是没有这么多担忧，在大內家的背后，是大內义长的亲哥哥大友义镇。